Blocco simultaneo di PDL-1 e CTLA-4 aumenta l’attività antitumorale delle cellule T in pazienti con NSCLC

Uno gruppo di ricercatori statunitensi ha studiato la combinazione di farmaci che bloccano i checkpoint del sistema immunitario PDL-1 e CTLA-4 nel trattamento di pazienti con NSCLC, definendo una dose ottimale che permette di ottenere una buona attività clinica senza eccessivi effetti tossici.

Il blocco contemporaneo di questi due checkpoint permette secondo gli autori un’attività anti tumorale maggiore rispetto a quella ottenibile in monoterapia. Durvalumab – anticorpo contro PDL-1 – blocca infatti l’inibizione dell’attività delle cellule T, mentre tremelimumab – anticorpo contro CTLA-4 – permette l’espansione del numero e del repertorio di cellule T antitumorali.

L’articolo pubblicato su Lancet Oncology riporta i risultati di uno studio multicentrico in aperto di fase 1b condotto per valutare la sicurezza del doppio blocco in 102 pazienti con NSCLC avanzato o metastatico. I pazienti sono stati trattati con diverse dosi dei due farmaci e sono stati seguiti per un periodo di 18,8 settimane.

Dallo studio è emerso che la combinazione di durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane e tremelimumab 3 mg/kg supera la massima dose tollerata e non è quindi clinicamente utilizzabile. In particolare il tremelimumab a dosi di 3 o 10 mg/kg è associato a un aumento delle reazioni avverse, anche di grado 3 e 4, senza un miglioramento dell’attività clinica. Se il dosaggio viene invece abbassato a 1 mg/kg, la maggior parte degli eventi avversi risulta gestibile e non è necessario interrompere il trattamento.

Dal punto di vista dell’attività clinica, la combinazione dei due farmaci sembra portare a un attività biologica antitumorale maggiore rispetto a quella ottenibile con i farmaci usati singolarmente. Anche usando la dose minima di tremelimumab (1 mg/kg), il trattamento combinato porta ad una maggiore attivazione e proliferazione delle cellule T periferiche rispetto a quanto osservato con durvalumab da solo. Gli autori suggeriscono quindi che l’aumento della dose di tremelimumab nel trattamento combinato porti ad un aumento degli eventi avversi senza ottenere un aumento dell’attività antitumorale.

Un altro dato interessante emerso dallo studio è che il trattamento combinato è sia in pazienti PDL-1 positivi, sia in pazienti PDL-1 negativi, suggerendo quindi che lo stato PDL-1 dei pazienti non serva a predire la risposta a tremelimumab + durvalumab e che probabilmente esistono ulteriori fattori, al di là di PDL-1, che inibiscono la risposta immunitaria antitumorale.

Analizzando i risultati di sicurezza ed efficacia clinica emersi dallo studio, i ricercatori sono giunti alla conclusione che “durvalumab 20 mg/Kg ogni 4 settimane più tremelimumab 1 mg/kg ha un profilo di tollerabilità gestibile, con attività antitumorale indipendente dallo status PDL-1”. Il dosaggio è stato quindi scelto per proseguire negli studi di fase 3, che sono attualmente in corso.

Fonte:
Antonia S, Goldberg S, Balmanoukian A, et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2016; pii: S1470-2045(15)00544-6. [Epub ahead of print]

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