Deregolazione dell’immunoproteasoma nel NSCLC mesenchimale

L’immunoproteasoma gioca un ruolo chiave nell’immunità mediata dai linfociti T; tramite la sua attività di degradazione proteica genera infatti i peptidi che si legano alle molecole HLA di classe I, facilitando la presentazione dell’antigene per la risposta CD8+.

Secondo un articolo pubblicato sulla rivista PNAS, l’espressione delle subunità dell’immunoproteasoma è alterata in cellule provenienti da NSCLC, e questo influenza il meccanismo di presentazione dell’antigene permettendo alle cellule tumorali di evadere la risposta immunitaria.

Gli autori dello studio hanno condotto analisi integrate di genomica e proteomica per misurare il livello di espressione delle componenti dell’immunoproteasoma. Dall’analisi è emerso che cellule epiteliali di NSCLC presentavano un’espressione costitutiva dell’immunoproteasoma, mentre l’espressione era significativamente ridotta – sia in termini di RNA che di proteine – nelle cellule mesenchimali di NSCLC. Inducendo la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) si osservava inoltre una riduzione marcata nell’espressione delle subunità dell’immunoproteasoma.

Dato che la EMT è stata associata a evasione della risposta immunitaria, peggiore outcome per i pazienti e metastatizzazione, gli autori dello studio hanno ipotizzato che “la soppressione dell’immunoproteosoma nelle cellule mesenchimali è un meccanismo di evasione dalla sorveglianza immunologica.”

Gli autori hanno inoltre osservato che l’espressione delle subunità dell’immunoproteasoma nelle cellule mesenchimali poteva essere aumentata agendo sui regolatori STAT e in particolare tramite l’utilizzo di INFγ, che stimola il regolatore positivo STAT1, o tramite un agente demetilante o la rapamicina (inibitore di mTOR) che modulano il regolatore negativo STAT3.

I risultati di questo studio hanno portato a suggerire l’utilizzo di “una strategia terapeutica alternativa, consistente nella combinazione dell’immunoterapia basata su CTL e dell’induzione dell’immunoproteasoma tramite INFγ, rapamicina o un agente demetilante, per colpire cellule che stanno effettuando la transizione EMT”. Secondo gli autori l’induzione dell’immunoproteasoma permetterebbe infatti di aumentare il repertorio di peptidi che si legano a HLA di classe I, limitando così il fenotipo di evasione del sistema immunitario che correla con metastatizzazione e peggiore outcome per i pazienti.

Fonte
Tripathi SC, Peters HL, Taguchi A, et al. Immunoproteasome deficiency is a feature of non-small cell lung cancer with a mesenchymal phenotype and is associated with a poor outcome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 [Epub ahead of print]

 

 

 

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