Entolimod: agonista dei TLR-5 per l’attivazione della risposta innata contro i tumori

Negli ultimi anni la ricerca si è focalizzata molto sullo studio dei recettori Toll-Like (TLR) come potenziali target terapeutici nella risposta immunitaria anti-tumorale. Essi infatti contribuiscono all’attivazione della risposta immunitaria innata, che a sua volta stimola la risposta adattativa dei linfociti T CD8+.

Uno dei TLR maggiormente studiati al momento è TLR-5. Esso è espresso soprattutto a livello intestinale, del fegato e della vescica e l’utilizzo di agonisti di TLR-5 permette di evitare gli effetti tossici dose-limitanti osservati con altri tipi di agonisti che agiscono su recettori ubiquitari.

I ricercatori del Roswell Park Cancer Institute e del Cleveland Biolabs di Buffalo hanno studiato gli eventi molecolari e cellulari alla base dell’attività anti-metastatica di entolimod, un agonista del recettore TLR-5 che ha mostrato il suo effetto antitumorale in diversi modelli murini con metastasi epatiche.

Nello studio pubblicato su PNAS, la capacità di entolimod di generare una memoria anti-tumorale mediata dalle CD8+ è stata studiata in due modelli murini con metastasi al fegato derivate da carcinoma del retto CT26 o da tumori mammari 4T1.

Dai risultati è emerso che nel modello CT26 l’attivazione delle cellule NK era essenziale per la risposta delle cellule dendritiche e per l’attivazione DC-dipendente delle CD8+ nel fegato, indipendentemente dalla risposta CD4+. Al contrario nel modello 4T1 la risposta anti-metastatica di entolimod era meno dipendente dall’attivazione delle NK, ma richiedeva l’attivazione sia delle CD8+ che delle CD4+.

I ricercatori hanno inoltre osservato che l’effetto terapeutico di entolimod dipende principalmente dalla capacità di reclutamento delle cellule NK a livello epatico. Queste vengono richiamate dal flusso sanguigno grazie all’interazione tra il recettore CXCR3 a livello cellulare e le chemochine CXCL-9 e -10, prodotte da entolimod in un meccanismo parzialmente indipendente da IFN-γ.

I ricercatori concludono dunque che “il trattamento con entolimod porta allo sviluppo di un’attività antimetastatica sistemica dipendente dalle cellule T, tramite l’alterazione del microambiente epatico”. L’utilizzo di TRL-5 come target farmacologico rappresenta quindi una nuova strategia terapeutica per il trattamento sicuro ed efficace di alcuni tipi di cancro che al momento risultano molto difficili da trattare.

Fonte:
Brackett CM, Kojouharov B, Veith J, et al. Toll-like receptor-5 agonist, entolimod, suppresses metastasis and induces immunity by stimulating an NK-dendritic-CD8+ T-cell axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; pii: 201521359. [Epub ahead of print]

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