Gli inibitori di CDK9 promuovono l’apoptosi nel carcinoma mammario ER+ inibendo il fattore trascrizionale MYB e la proteina MCL-1

Il cancro al seno ER+ rappresenta il 70% dei casi di tumore alla mammella. Nonostante la prognosi favorevole rispetto ad altri tipi di carcinoma mammario, il 30% dei pazienti trattati con modulatori degli ER non risponde al trattamento o va incontro a resistenza.
Un gruppo di ricercatori coordinati da Partha Mitra dell’University of Queensland ha scoperto che MYB – un fattore di trascrizione regolato dagli ER e coinvolto nella proliferazione, differenziazione e soppressione dell’apoptosi di cellule tumorali mammarie – è regolato a livello trascrizionale ed è soppresso dagli inibitori di CDK9.
In uno studio pubblicato sulla rivista Oncotarget i ricercatori hanno riportati i risultati di studi in vitro in cui hanno analizzato gli effetti degli inibitori di CDK9 su cellule di carcinoma mammario. Lo studio ha mostrato che l’espressione di MYB è down-regolata dagli inibitori di CDK9, e che questo provoca apoptosi in cellule positive per ER e MYB, ma non in cellule ER/MYB negative. Questi risultati sono stati confermati dall’espressione ectopica di MYB nelle cellule tumorali, espressione che era in grado di bloccare l’effetto apoptotico dei CDK9i.
Questi dati supportano dunque la teoria che in cellule di carcinoma mammario ER+, MYB sia un target essenziale dei CDK9i. Tuttavia, altre proteine anti-apoptotiche quali MCL-1 e BCL2L1 sembrano essere coinvolte nell’induzione dell’apoptosi da parte dei CDK9i.
Secondo gli autori queste osservazioni supportano il potenziale sviluppo ed utilizzo degli inibitori selettivi per CDK9 nel trattamento del cancro alla mammella ER+, grazie all’inibizione simultanea del fattore di trascrizione MYB, di MCL-1 e di altri regolatori dell’apoptosi. Lo sviluppo di farmaci che agiscono contro il regolatore trascrizionale MYB potrebbe essere un approccio fattibile anche per altre forme di cancro MYB-dipendenti quali leucemia mieloide, leucemia da cellule T e cancro al colon.

Fonte
Mitra P, Yang RM, Sutton J, et al. CDK9 inhibitors selectively target estrogen receptor-positive breast cancer cells through combined inhibition of MYB and MCL-1 expression. Oncotarget. 2016; doi: 10.18632/oncotarget.6997. [Epub ahead of print]

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