MCT4: un nuovo target per il trattamento del cancro alla prostata

Negli ultimi anni è stato studiato sempre più in dettaglio il meccanismo di riprogrammazione del metabolismo energetico, che caratterizza molti tipi di cancro. Diversi studi hanno evidenziato come le cellule cancerose presentino un’alterazione del metabolismo del glucosio, con maggiore tendenza verso la glicolisi aerobica (glicolisi e produzione di acido lattico) rispetto alla fosforilazione ossidativa. Come risultato di questa alterazione, molte cellule tumorali secernono grandi quantità di acido lattico, che facilitano lo sviluppo e la progressione tumorale, promuovendo l’invasione tissutale, la metastatizzazione e l’angiogenesi.

Un gruppo di ricercatori della University of British Columbia e del BC Cancer Research Centre di Vancouver hanno deciso di utilizzare MCT4 come nuovo target nella terapia contro il  carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella secrezione di acido lattico, dato che funziona da trasportatore di membrana del metabolita.

La decisione di utilizzare MCT4 come target è stata confermata dalla scoperta che in campioni di carcinoma prostatico di grado 5 l’espressione della proteina era significativamente maggiore rispetto a campioni di grado 3-4. In aggiunta, l’alta espressione di MCT4 era associata a tempi di recidiva inferiori, a prognosi infausta alla diagnosi, e a stadio clinico T.

Una volta definito MCT4 come possibile target, i ricercatori hanno testato l’efficacia di oligonucleotidi antisenso (siRNA e ASOs) diretti contro MCT4. I risultati degli esperimenti in vitro, condotti su cellule umane PC3 di carcinoma prostatico, hanno mostrato che diversi siRNA e ASOs erano in grado di inibire l’espressione di MCT4 e bloccare la proliferazione delle cellule tumorali. Selezionando i due ASOs più potenti, i ricercatori hanno osservato in vitro riduzione della secrezione di acido lattico, un corrispondente aumento dei livelli di lattato intracellulare e una notevole diminuzione nel consumo di glucosio, indice di una ridotta glicolisi aerobica.

Gli autori sottolineano di aver trovato “una forte correlazione tra la riduzione dei livelli di mRNA di MCT4 in cellule PC3 trattate con oligonucleotidi antisenso e il numero di cellule”, “indicando quindi che l’inibizione della proliferazione indotta dagli ASOs era direttamente collegata alla distruzione di MCT4”

L’utilizzo degli ASOs diretti contro MCT4 è stato ripetuto in vivo, in topi nude atimici con tumori sottocutanei di cellule PC3, mostrando una riduzione della crescita tumorale senza indurre effetti avversi maggiori nel topo.

Secondo gli autori terapie dirette contro MCT4 potrebbero essere utilizzate nel trattamento non solo del cancro alla prostata, ma anche di altri tipi di cancro in cui si riscontra riprogrammazione del metabolismo del glucosio con eccessiva secrezione di acido lattico, fattore che è ormai un segno distintivo emergente in molti tipi di cancro.

Fonte
Choi SY, Xue H, Wu R, et al. The MCT4 Gene: a Novel, Potential Target for Therapy of Advanced Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2016; pii: clincanres.1624.2015. [Epub ahead of print]

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